DNP todo lo que necesitas saber

por | Jul 13, 2019 | Artículos, Colaboraciones, Nutrición | 0 Comentarios

MyoFitness

MyoFitness

Colaborador de Culturadegym
  • Graduado en Bioquímica
  • Nutrición enfocada al deporte.

@myofitness3

El DNP o 2,4 dinitrofenol es una de las sustancias más demonizadas en el mundo de culturismo. Por todos los foros y blogs se puede leer mensajes sensacionalistas como “eso es veneno, es malo, etc.” o por ejemplo en un blog “la droga amarilla que mata a jóvenes”. Quien sepa un poco de toxicología sabrá que la línea que diferencia entre farmacología y toxicología es la DOSIS. El DNP se piensa que se retiró del mercado por producir muertes y no es del todo así. Una de las mayores razones es porque producía cataratas en múltiples casos (ver apartado 4)

No hay absolutamente nada malo por sí mismo. Como decía Paracelso “La dosis hace al veneno” y esto se puede aplicar en todos los ámbitos de la vida. Todo sigue una curva de dosis efecto en forma de U invertida, desde el aire que respiramos, hasta el ejercicio. ¿A dónde quiero llegar con esto? Que el DNP tiene muchísimo potencial como medicamento en muchísimas enfermedades. Su uso se ha patentado ya recientemente en múltiples enfermedades como hígado graso, esteatosis no alcohólica, resistencia a la insulina, diabetes y muchas más (EP3038611A1).

Desacoplantes de la Fosforilación Cxidativa (FOx)

Aquí voy a ser un poco técnico, pero lo voy a ejemplificar para que nadie se quede sin entenderlo.

¿Qué es un desacoplante de la Fox?

El mecanismo es sencillo. Para entender el mecanismo molecular, primero de todo hay que entender cómo obtiene la energía las células de nuestro cuerpo. La clave está en las mitocondrias. Estas tienen dos membranas, una membrana mitocondrial externa y una interna. El espacio que hay entre estas dos se llama espacio intermembrana. En la membrana interna hay una serie de complejos mitocondriales -los cuales no voy a entrar mucho en detalle- que lo que hacen es bombear protones o H+ a ese espacio intermembrana y, posteriormente, a través el complejo V o ATP sintetasa, dejar que los protones vayan a favor de gradiente para generar ATP a partir de ADP + Pi.(1). El desacoplamiento mitocondrial imita un fenómeno natural denominado «fuga de protones» (2)

¡Por favor, en castellano!  Para entender cómo funciona la mitocondria vamos a poner el siguiente ejemplo visual (figura 1). Imaginad una presa eléctrica, donde el agua del compartimento superior es el espacio intermembrana, la toma de agua es el complejo V y el compartimiento inferior es la matriz mitocondrial o el interior de la mitocondria.

Ilustración 1: Analogía de una presa con el funcionamiento mitocondrial.

Lo que pasa en una presa es que la toma de agua está cerrada y han de “llenar” el compartimento superior de la presa. Cuando la presa está muy llena y hay mucha presión, abren la toma agua (lo que sería complejo V). Debido que había mucha presión el agua pasaría por esa toma de agua generando energía.

Lo mismo sucede en la mitocondria. Lo que hace la mitocondria es gracias a poder reductor generado en otras vías energéticas (como lo glucólisis) NADH y FADH2, se produce un bombeo de protones que “llena” el compartimiento superior para luego que se abra el complejo V y deje pasar los protones para generar ATP.

¿Es malo el DNP?

La molécula MP101 o conocida como 2,4-dinitrofenol (DNP), como ya hemos dicho, es un desacoplante de la fosforilación oxidativa que se empezó a utilizar en los años 30 como agente adelgazante y, por diversos efectos secundario y muertes por intoxicación, se ilegalizó su uso y compra. En la introducción hemos hablado de que la dosis hace al veneno… ¿puede ser útil el DNP?

Ilustración 2: Muertes producidas por intoxicación de DNP.

Ilustración 3 Adaptado por Andres V. de: Geisler J.et al (2019). El DNP tiene muchos beneficios en distintas enfermedades.

En el estudio de Cerqueira, F y compañeros, ejercieron la idea in vivo al colocar el DNP en el agua potable de una colonia de ratones albinos suizos Webster para observar qué sucedía. Se proporcionó DNP desde las 18 semanas de edad hasta su muerte natural (> 500 días con el fármaco), a una dosis de ~ 100 μg/día (dosis equivalente humana (HED) de 0,45 mg/día) es decir, 600 veces menor la dosis diaria común para la obesidad en la década de 1930 con ~ 300 mg/día. La consecuencia fue que los ratones con DNP vivían más tiempo que el placebo (3). Hay estudios previos con una dosis terapéutica de entre 0,5 a 5 mg por kilo de peso cada día (4)

En la última década se ha estudiado las posibles aplicaciones del DNP en clínica, mostrando indicios de su utilidad en distintas enfermedades neurodegenerativas y metabólicas mediante el aumento de CREB y BDNF que no quiero profundizar mucho por la complejidad del tema. En un estudio de revisión recién publicado, se vieron los beneficios del DNP como tratamiento en la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, síndrome de Rett, epilepsia, pérdida de la audición, pérdida de la visión (neuritis óptica), lesión cerebral traumática y distrofia muscular de Duchenne, entre otras (5). Incluso podría llegar a ser útil en cáncer con resultados prometedores con otros desacopladores (6–9).

 

DNP y pérdida de peso

Los efectos metabólicos comienzan en 1-4h después de la ingestión oral (10), y dependiendo de tu sensibilidad, puedes sentir los efectos más tarde o temprano.

La vida media no está muy clara pero parece ser que este entre los 5-14 días (11). Sin embargo, el grueso de sus efectos cesa después de 24 a 48 horas y luego va decayendo muy progresivamente.

Hay dos formas de administración: cristal o en polvo. La diferencia es tan solo la pureza. La relación es 250mg cristal = 187.5mg polvo aproximadamente, siendo más puro el polvo.

Relación dosis-efecto en la perdida de peso.

Los efectos del 2,4-DNP en el peso corporal se conocen desde la década de los 1930, cuando el compuesto fue ampliamente prescrito para perder peso.

La pérdida de peso corporal se ha descrito en varios estudios clínicos que examinaron la exposición de duración corta e intermedia al DNP para la pérdida de peso. Estos estudios indican que el peso corporal se reduce con tan solo una dosis de entre 1 y 4 mg / kg / día durante tan solo 7 días.

Por tanto, la dosis más corriente es entre 1-4 mg/kg/día cada día o cada dos días, aunque la cantidad absoluta dependerá de qué tan grande sea el déficit que quieras lograr y cuán bien toleras los efectos secundarios.

Hay múltiples estudios realizados con obesos y pacientes psiquiátricos (12–16) donde se miraba también los efectos en la pérdida de peso (una pérdida de entre 0.5-1kg semanal de media) donde se administraron dosis de 1 a 4 mg / kg / día para duraciones que oscilaron entre 1 semana y 18 meses.

Si vamos a la dosis más baja de 1mg/kg/día, podemos encontrar el estudio de Tainter, el cual, recluto a treinta y siete pacientes obesos con 1 mg / kg / día de 2,4-DNP los cuales perdieron entorno 0.5 kg a la semana sin ninguna complicación más allá que sentir un poco más de calor (17). Hay que recalcar que ellos no seguían dietas para bajar de peso, es decir, seguían con la dieta que realizaban de manera rutinaria.

En el estudio de Phillips L, se ha visto que dosis de entre 3-5 mg/kg día durante 10 semanas tuvieron un aumento del metabolismo basal del 40% en niños obesos. Estos niños consiguieron bajar entre 1-2 kilos semanales sin complicaciones, a pesar de no realizar dieta o ejercicio (18).

En el estudio de Tainter  y Cutting se vio que cuando cuatro voluntarios se sometieron a varias dietas (balanceada, alta en carbohidratos, alta en grasas o alta en proteínas) y se les administró una dosis promedio de 4 mg / kg / día de 2,4-DNP durante 7–16 días, la pérdida de peso promedio fue de 0,92 kg de media durante el período de tratamiento 2,4-DNP sin diferencias entre el tipo de dieta (13)

En un estudio realizado por MacBryde & Taussig, se observó un aumento en la tasa metabólica basal que oscilaba entre 30-70% en 15 pacientes obesos que tomaban

En conjunto con otras investigaciones, el aumento metabólico esperado sería de alrededor del 30-50% y una pérdida de peso entorno del 0,5 y 1kg semanal en dosis de 1-4 mg/ kg / día

aproximadamente 400mg (4mg/kg/día) de DNP diariamente (16). Hay que recalcar que a una tercera parte de los sujetos les provoco náuseas y mucho sudor.

¡IMPORTANTE! Aumentar las dosis progresivamente. Empieza con la mínima dosis que puedas y personalmente no pasaría de los 200-300mg.

Esto es debido a que a pesar de que unas dosis de 1-4mg/kg no suelen provocar efectos letales, sí que existen dos únicos casos donde les produjo la muerte en dosis teóricamente “seguras” (4,3mg/kg/día). (19,20). Así que empieza bajo y no te recomiendo subir mas de 200mg día.

También haría descansos de 1 semana cada dos o tres semanas de consumo.

Efectos adversos

Hay una serie de efectos adversos que no deberían que sucederte si vas con cautela y no te pasas de la dosis, Pero me veo con la obligación de mencionarlas

CALOR EXTREMO: El calor depende de la dosis. Debido a la fuga de protones se pierde energía en forma de calor. Se ha visto que +4 m/kg/día puede hacerte sudar bastante, así que te aconsejo que bebas mucho y mejor en temporadas de invierno (16)

FALTA DE AIRE: La falta de aire es debido a la ineficiencia que tiene la mitocondria a realizar la respiración. En las dosis mencionadas anteriormente (1-5mg/kg/día) no debería haber problemas cardiacos (13) pero si una sensación de falta de aire (21).

EFECTO EN HOMONAS TIROIDEAS: El DNP se ha visto que tiene un efecto negativo las hormonas tiroideas. En humanos, la ingestión 2,4-DNP por períodos cortos (2 días) produjo  una disminución del 21% en el yodo unido a proteínas séricas en 11 sujetos no obesos que ingirieron 3 mg / kg / día de 2,4-DNP (22).

CARDIOVASCULAR: Hay un aumento de la presión sanguínea venosa alrededor de un 37% en dosis de 4mg/kg/día (13). Las presiones sistólica y diastólica no se ven alteradas. Hay un aumento de las pulsaciones en dosis 3-5mg, pero los datos son muy heterogéneos que van desde subidas muy bruscas hasta sin cambios. Sube poco a poco en tu caso individual.

Dosis mayores a 10 mg/kg/día se han visto que producen taquicardia (23)

GASTROINTESTINAL: En este caso, las nauseas y diarreas son muy personal con bastante variación interpersonal. En el estudio de MacBryde se produjeron trastornos gastrointestinales y vómitos en 5 de 15 pacientes que ingirieron 2,4-DNP a 4,3 mg / kg / día durante 1 a 8 semana (16). Así que tenlo en cuenta y procura ingerirlo con alimentos.

OCULAR: El DNP se ha tiene bastante relación con el desarrollo de cataratas. La literatura de informes de casos con respecto a este efecto es grande, con al menos 164 casos en la literatura publicada (14,24,25). La formación de cataratas parece ser la razón principal por la que el 2,4-DNP se retiró del uso médico. Las dosis que resultaron en cataratas variaron de 2 a 4 mg / kg / día de 2,4-DNP.

¿Si tomar DNP obligatoriamente desarrollaras cataratas? No. La incidencia de cataratas entre los pacientes tratados con un promedio de 4 mg / kg / día de 2,4-DNP a partir de 2,4-DNP de sodio durante un promedio de 88 días fue 1 de 170 (13); entre los pacientes tratados con una dosis no especificada / duración de 2,4-DNP, la incidencia fue de 1 de 68 (24).

Hay que recalcar que en este caso cobra una gran importancia el papel genético ya que en el estudio de Buschke, los casos de desarrollo de cataratas en gemelos idénticos que habían tomado 2,4-DNP sugirieron un papel genético en la susceptibilidad (26).

Y finalmente si subes demasiado la dosis llega la intoxicación por DNP y conlleva un estado de taquicardia, hipertermia e hipoxia que puede conducir a a la muerte.

MUERTE

Como ya he comentado antes, hay casos que las personas no toleran bien, y solo existe un caso donde una mujer falleció con una dosis de 4,3 mg/ kg / día y por otro lado hay casos donde una ingestión de 2,3 gr (unos 30-40mg/kg) no falleció y encima no tuvo ninguna secuela (21).

Por tanto, no superaría jamás los 5mg/kg/día por motivos de precaución. Además, vuelvo a recalcar, subiría dosis muy progresivamente, estando en una misma dosis al menos 1 semana y si lo toleras bien, subir el menos incremento que puedas.

Bibliografía

  1. Terada H. Uncouplers of oxidative phosphorylation. Environ Health Perspect [Internet]. 1990 Jul [cited 2019 Apr 5];87:213. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2176586
  2. Rolfe DF, Brand MD. Contribution of mitochondrial proton leak to skeletal muscle respiration and to standard metabolic rate. Am J Physiol Physiol [Internet]. 1996 Oct [cited 2019 Apr 5];271(4):C1380–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8897845
  3. Caldeira da Silva CC, Cerqueira FM, Barbosa LF, Medeiros MHG, Kowaltowski AJ. Mild mitochondrial uncoupling in mice affects energy metabolism, redox balance and longevity. Aging Cell [Internet]. 2008 Aug 1 [cited 2019 Apr 5];7(4):552–60. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1474-9726.2008.00407.x
  4. Khan RS, Dine K, Geisler JG, Shindler KS. Mitochondrial Uncoupler Prodrug of 2,4-Dinitrophenol, MP201, Prevents Neuronal Damage and Preserves Vision in Experimental Optic Neuritis. Oxid Med Cell Longev. 2017;
  5. Geisler J. 2,4 Dinitrophenol as Medicine. Cells [Internet]. 2019;8(3):280. Available from: https://www.mdpi.com/2073-4409/8/3/280
  6. Baffy G. Mitochondrial uncoupling in cancer cells: Liabilities and opportunities. Biochim Biophys Acta – Bioenerg [Internet]. 2017;1858(8):655–64. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbabio.2017.01.005
  7. Kumar R, Coronel L, Somalanka B, Raju A, Aning OA, An O, et al. Mitochondrial uncoupling reveals a novel therapeutic opportunity for p53-defective cancers. Nat Commun. 2018;9(1):1–13.
  8. Pardo-Andreu GL, Nuñez-Figueredo Y, Tudella VG, Cuesta-Rubio O, Rodrigues FP, Pestana CR, et al. The anti-cancer agent nemorosone is a new potent protonophoric mitochondrial uncoupler. Mitochondrion [Internet]. 2011 Mar [cited 2019 Apr 5];11(2):255–63. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1567724910001923
  9. Urra FA, Muñoz F, Córdova-Delgado M, Ramírez MP, Peña-Ahumada B, Rios M, et al. FR58P1a; a new uncoupler of OXPHOS that inhibits migration in triple-negative breast cancer cells via Sirt1/AMPK/β1-integrin pathway. Sci Rep. 2018;8(1):1–16.
  10. Liu D, Zhang Y, Gharavi R, Park HR, Lee J, Siddiqui S, et al. The mitochondrial uncoupler DNP triggers brain cell mTOR signaling network reprogramming and CREB pathway up-regulation. J Neurochem. 2015;134(4):677–92.
  11. Hsiao AL, Santucci KA, Seo-Mayer P, Mariappan MR, Hodsdon ME, Banasiak KJ, et al. Pediatric fatality following ingestion of dinitrophenol: Postmortem identification of a “dietary supplement.” Clin Toxicol. 2005;43(4):281–5.
  12. Masserman JH, Goldsmith H. Dinitrophenol: Its therapeutic and toxic actions in certain types of psychobiologic underactivity. J Am Med Assoc. 1934;102(7):523–5.
  13. Tainter ML, Cutting WC, Stockton AB. Use of Dinitrophenol in Nutritional Disorders : A Critical Survey of Clinical Results. Am J Public Health Nations Health [Internet]. 1934;24(10):1045–53. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18014064%0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC1558869
  14. Whalman HF. Concerning dinitrophenol as a cause of cataracts: Its use dangerous. 1936;449–50.
  15. Rosenblum H. Rate of blood flow in patients receiving dinitrophenol. J Am Med Assoc. 1935;104(18):1592–4.
  16. MacBryde CM, Taussig BL. Functional changes in liver, heart and muscles, and loss of dextrose tolerance: Resulting from dinitrophenol. J Am Med Assoc. 1935;105(1):13–7.
  17. The I. Chapter 2 . Health Effects. 2004;21–449.
  18. Phillips L, Singer MA. Peripheral neuropathy due to dinitrophenol used for weight loss: something old, something new. Neurology. 2013;80(8):773–4.
  19. GOLDMAN A, HABER M. ACUTE COMPLETE GRANULOPENIA WITH DEATH DUE TO DINITROPHENOL POISONING. J Am Med Assoc [Internet]. 1936 Dec 26 [cited 2019 Jun 26];107(26):2115. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.1936.02770520017005
  20. Zack F, Blaas V, Goos C, Rentsch D, Büttner A. Death within 44 days of 2,4-dinitrophenol intake. Int J Legal Med [Internet]. 2016 Sep 11 [cited 2019 Jun 26];130(5):1237–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27166706
  21. Grundlingh J, Dargan PI, El-Zanfaly M, Wood DM. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death. J Med Toxicol. 2011;7(3):205–12.
  22. C. WILLIAM CASTOR, M.D. AND WILLIAM BEIERWALTES MD. EFFECT OF 2,4-DINITROPHENOL ON THYROID FUNCTION IN MAN. 1968;6(5):307–11.
  23. van Veenendaal A, Baten A, Pickkers P. Surviving a life-threatening 2,4-DNP intoxication: “Almost dying to be thin.” Neth J Med. 2011;69(3):154.
  24. Horner WD. A Study of Dinitrophenol and Its Relation to Cataract Formation. Trans Am Ophthalmol Soc [Internet]. 1941;39:405–37. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16693262%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC1315023
  25. RIGDON RH, FELDMAN GL, FERGUSON TM, REID BL, COUCH JR. Cataracts Produced by Dinitrophenol. AMA Arch Ophthalmol [Internet]. 1959 Feb 1 [cited 2019 Jun 26];61(2):249. Available from: http://archopht.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archopht.1959.00940090251011
  26. Buschke W. Acute reversible cataract in chicken due to various nitrocompounds. Am J Ophthalmol [Internet]. 1947;30(11):1356–68. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/0002-9394(47)90389-9

 

0 comentarios

Enviar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Uso de cookies

Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Si continúa navegando está dando su consentimiento para la aceptación de las mencionadas y la aceptación de nuestra política de cookies, pinche el enlace para mayor información. ACEPTAR
Aviso de cookies