Fármacos, genes, salud e hipertrofia

por | Jun 18, 2019 | Artículos, Entrenamiento | 1 Comentario

El músculo es el tejido más abundante en el cuerpo humano, representa aproximadamente el 50% de la masa corporal total.

No solo es el principal lugar de actividad metabólica (un músculo activo es un cuerpo sano) sino que también es el almacén más grande de proteínas. El tejido muscular sirve como fuente de aminoácidos para muchas funciones orgánicas y desempeña un papel central en la actividad del mineral nitrógeno.

A lo largo de los años mucha evidencia ha relacionado cantidad de músculo con salud e incluso la fuerza como predictor de longevidad (Michael McLeod et al 2016), por eso es tan importante la comprensión de los mecanismos que incrementan o mantienen la masa muscular.

Fármacos y mecanismos del crecimiento muscular

En este artículo os mostramos un escenario celular dónde algunas moléculas clave que regulan el crecimiento y el rol de algunos fármacos con estas moléculas.

El crecimiento muscular no es sólo equilibrio entre la síntesis y degradación proteica como incluso yo mismo simplifico muchas veces, sino que es un proceso muy coordinado a nivel celular (lo cuál resulta evidente si pensamos en que estimular constantemente las células con tensión y alimento no produce un crecimiento infinito). Sí, la genética importa, incluso entrenando lo mismo, usando suplementos o química dos personas no evolucionan igual. Tus genes te limitan.

Las redes de señalización que regulan la masa muscular son complejas pero tenemos nuevas y excelentes revisiones.

Escenario Celular

ATK

AKT es un modulador de la expresión de genética implicada en el crecimiento celular. El ATK regula el crecimiento celular cuándo se activa (a través de la síntesis de proteínas) y también cuándo se inactiva (degradación proteica).

El sorprendente efecto de Akt sobre el tamaño muscular se demostró mediante la inclusión transitoria de un transgén de Akt1 activo en el músculo esquelético in vivo (Mammucari C; et al 2007). Los mediadores (p70S6K, S6) de la síntesis de proteínas se activaron (Blaauw B, et al 2009) aunque células satélite no se incorporaron (de esto hablaremos luego).

En músculos transgénicos (músculos con >Akt1) mostraron una mayor fuerza, lo que demuestra que una simple expresión mayor de ATK produce hipertrofia funcional.

Sabemos además que en músculos transgénicos denervados la masa muscular se conservó completamente (Sartori R et al 2009). Los efectos de Akt en la regulación de la masa muscular están regulados por diferentes efectores como GSK-3β, mTOR y FOXO.

Nueva evidencia demuestra también que la expresión de atrogin-1 (MAFbx) y MURF-1, ambos relacionados con la atrofia, está controlada por una red de señalización que comprende FOXOs, cuya regulación depende también de AKT1. Podemos ver que Atk es un pieza importante del puzzle.

La interrupción del gen Akt1 causa retraso del crecimiento y apoptosis (Chen WS et al 2001), mientras que la eliminación de Akt2 causa defectos en el metabolismo de la glucosa, pero este es otro tema, o no, porque más glucógeno es mayor protección y síntesis muscular por presión e hidratación del miocito.

Atk se activa directamente con el ejercicio (crecimiento) o con agentes anabólicos como algunos péptidos (IGF-1 Ilr3) u hormona de crecimiento. Estos fármacos activan la maquinaria sintética de proteínas a través de la expresión de ATk. (Rennieetal., 2004).

AKT se encuentra en el centro de una red en la que su activación regula la maquinaria sintética de proteínas y su inactivación permite la expresión de atrogina-1 (MAFbx), MuRF-1 y posiblemente otros genes asociados con atrofia. Su estimulación con agentes anabólicos como el IGF-1 conduce a la activación de AKT1 y la activación de síntesis de proteínas a través de mTOR y S6K1 al tiempo que inactivan sus represores (4E-BP1 y GSK3-). A la inversa, los agentes catabólicos como los glucocorticoides provocan la inactivación de AKT y esto conduce a la desfosforilación de los FOXO, su translocación nuclear y la subsiguiente regulación a la baja.

El ejercicio con pesas es capaz de elevar la síntesis de proteínas durante 24 horas o más (Hernández, Fedele y Farrell, 2000), aumento que se correlaciona con la activación de PI3K (fosfoinositida-3 quinasa ), la diana de los mamíferos de la rapamicina (mTOR) y la proteína quinasa S6 ribosomal 70kDa (S6K1 / p70S6k) (Baar y Esser, 1999; Bolster, Kubica et al., 2003; Hernandez et al., 2000). Esta respuesta es específica para este tipo de ejercicio y su magnitud diferente para cada individuo y se puede amplificar con productos químicos.

Aún sin entrenar la activación química de la vía de Akt/mTOR es suficiente para causar hipertrofia y prevenir la atrofia; la alteración genético de esta vía altera la hipertrofia in vivo. La vía de Akt/mTOR y sus objetivos descendentes, p70S6K y PHAS-1/4E-BP1, está involucrados en la regulación del tamaño de la fibra muscular.

¿ATK estimulada de forma constante?

La respuesta es no. La degradación de las proteínas es un proceso necesario para el mantenimiento de la homeostasis celular.  Se necesita degradar para renovar proteínas dañadas y prevenir la acumulación de proteínas mal plegadas (Goldberg, 2003). Sin embargo, en algunas situaciones esto es desfavorable porque la degradación supera la síntesis (pérdida de músculo):

  • dietas demasiado hipocalóricas
  • estrés
  • exceso de ejercicio
  • poca gravedad (astronautas)
  • envejecimiento
  • enfermedad renal
  • cáncer
  • diabetes
  • SIDA

La falta de una intervención adecuada que podría mejorar la pérdida de masa muscular durante estas condiciones representa un impedimento importante para el manejo adecuado de algunas de estas enfermedades. (Sí, nadie te recomienda hacer pesas, el interés se centra mayormente en desarrollo de fármacos para paliar la falta de ejercicio). Aunque algunos fármacos podrían ser interesantes para lesiones graves o daños con inmovilización. Recalcamos la importancia del contexto.

FOXO

FOXO son una familia de factores de transcripción que juegan un papel importante en la regulación de la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación. Es un regulador negativo de la crecimiento muscular.

FOXO ejercen su actividad transcripcional mediante la unión a secuencias reguladoras del núcleo de ADN en sus respectivos genes diana (Coffer y Woodgett, 1991). Hasta ahora cuatro isoformas han sido bien identificadas: FOXO-1, FOXO-3a y FOXO-4 (Biggs, Cavenee y Arden, 2001). Recientemente, un cuarto (FOXO-6) pero no es relevante para este artículo.

De esta familia FoxO1 parece ser el factor más importante para los mamíferos. La capacidad de FoxO depende en gran medida de las modificaciones postranscripcionales (Urbanek P., et al 2016), como la fosforilación (Accili D., et al 2004). En adultos FoxO1 se expresa mucho más en los músculos de contracción rápida.

La FoxO1 fosforilada se secuestra del núcleo y por tanto, pierde su capacidad de unirse a los elementos reguladores diana que impiden la pérdida de masa muscular.

Queda mucho por saber acerca de foxo y su papel en la fibra dañada o en la composición del tipo de fibra muscular pero en líneas celulares establecidas, la activación de FoxO1 induce la detención del ciclo celular seguido de apoptosis. ¿Por qué la menciono?, la activación de la ruta PI3K / Akt elimina el efecto mediante la fosforilación de FoxO1 (Stitt T.N. et al 2004 & Li X. et al 2014)

Insulina

El tratamiento con insulina restaura significativamente la inhibición de la diferenciación miogénica causada por FoxO1. (Wu Y.J et al 2014)

la insulina y el IGF-I son reguladores cruciales de la localización subcelular de FoxO1 y potenciadores intensos de la diferenciación miogénica a través de una vía dependiente de PI3K-Akt (Pirskanen A. et al 2000),

Además, el tratamiento con cloruro de litio, un estimulante fuerte de la miogénesis y un activador de la señalización que coopera con la insulina para promover la miogénesis (Rochat A et al 2004; Okada K., et al 2015). Ambos restauraron de forma significativa la función inhibidora de FoxO1 en el crecimiento (Litwiniuk A., et al 2016). La aplicación simultánea de insulina y cloruro de litio. (Litwiniuk A., et al 2016)

Una serie de estudios reveló que la exclusión nuclear de FoxO1 es un paso crucial para la diferenciación miogénica temprana [De Alvaro C., et al 2008; Gopinath S.D., et al 2014]. La insulina redujo drásticamente el nivel nuclear de FoxO1 y la estabilidad de dicha proteína (Calnan D.R., et al 2008; Matsuzaki H., et al 2003)

La insulina comparte una ascendencia común con IGF-1 y un 45% de sus aminoácidos sono homólogos. También la estructura de sus receptores y la cascada de receptores posteriores tienen una relación muy estrecha; es decir que también actúa como una hormona del crecimiento, tiene actividad anabólica proteica y estimula la síntesis de IGF-1. (Lazon Z 2004).

Hormona de crecimiento

Foxo son objetivos descendentes de AKT1. El tratamiento con un agente anabólico (por ejemplo IGF-1) u hormona de crecimiento la cuál también aumenta dicha proteína, incrementa la expresión de AKT1. Esto aumenta la fosforilación de FOXO1 y FOXO3 y se suprime la expresión del ARNm de atrogina-1 (MAFbx) que mencionamos arriba, lo que proporciona un apoyo adicional al papel de AKT1 en la regulación de FOXOs independientemente de la carga de entrenamiento. Otra de las ventajas farmacológicas de la mezcla sinérgica de Hormona de crecimiento e insulina.

 

La actividad de AKT 1 es suficiente para activar los FOXO. En el músculo esquelético adulto, se sabe que los FOXO modulan la expresión génica en respuesta a perturbaciones metabólicas (Kamei et al., 2003 entre otros).

Las FOXO se ubican mayormente en el compartimento nuclear, su fosforilación se realiza en parte mediante AKT 

¿Hasta qué punto importa?

Sólo la eliminación de cualquiera de los genes podría impedir la progresión de la atrofia inducida por deshuso o denervación entre un 35 y un 55% (Bodine, Latres et al., 2001 & Lecker et al., 2004).

PI3-K/Akt/mTOR una vía central de la hipertrofia

  1. PI3-K activa Akt (bien por la unión al receptor o por la activación mediada por integrina de la quinasa de adhesión focal (FAK).
  2. Akt activada por PI3-K tiene la capacidad de fosforilar y cambiar la actividad de muchas moléculas de señalizadoras, entre ellas la mTOR y la glucógeno sintasa 3-β (GSK-3β)
  3. mTOR es activada por Akt a través de la fosforilación e inactivación del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) -2.
  4. MTOR fosforila y activa la proteína ribosomal S6 quinasa de 70 kDa (p70S6K), lo que resulta en un aumento de la traducción directa o indirectamente activando el inicio y el alargamiento, factor de iniciación de la elongación (eIF) -2, eIF-4E [a través de la proteína de unión al factor de iniciación eucariótico 4E (4E-BP)], y eEF-2.
  5. Además, Akt también fosforila e inactiva GSK-3β, activando así la traducción a través del factor de iniciación eIF-2B.
  6. Akt además frena la degradación de la proteína.

Recuerda que ATK regulan el crecimiento celular (a través de la síntesis de proteínas) cuándo se activa, y también cuándo se inactiva (degradación).

Complejo de señalización mTOR y mTOR (mTORC) 1

Existen dos complejos mTOR (C1 y C2). Estos son funcionalmente distintos. En general los efectos reguladores del crecimiento se ejercen principalmente a través del complejo mTORC1 (S. Kunihiro et. al 2014)

mTORC1 regula varios procesos anabólicos; no sólo la síntesis proteica sino también la biogénesis ribosomal y mitocondrial. Dos de los objetivos mTORC1 más estudiados son el 4E-BP1 y el p70S6K, que juegan un papel importante en el inicio de la traducción del ARNm.

Activación de mTORC1

  • Por aumento de la carga mecánica (carga, tiempo bajo tensión, etc)
  • La alimentación.
  • Factores de crecimiento.
  • Tratamiento con testosterona (aumenta la activación de Akt / mTORC1 y reprime a FoxO3a)
  • Clembuterol

La hipertrofia inducida por la carga mecánica, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) -I y el clenbuterol están significativamente, si no completamente relacionados con la rapamicina (Kline WO.; 2009).

Kline WO et al 2007 probaron la hipótesis de que el crecimiento inducido por el clenbuterol y el ahorro de músculo está mediado a través de la activación de Akt y las vías de señalización de la rapamicina (mTOR)

Además, la sobreexpresión de Akt constitutivamente activa activa la señalización de mTORC1 e induce hipertrofia a través de un mecanismo sensible a la rapamicina (Bodine SC et al 2001)

SABER MÁS SOBRE EL CLEMBUTEROL

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que mTORC1 es suficiente para inducir hipertrofia, sin embargo, los estímulos hipertróficos empleados en la literatura encuentran importante la señalización a través de PI3-K y Akt. (estimulo químico y mecánico)

La señalización a través de PI3-K/Akt puede regular las moléculas reguladoras del crecimiento independientemente de mTOR

Antes no estaba claro si la señalización por mTORC1 era suficiente o simplemente permisiva. La evidencia actual sugiere que la activación de mTORC1 es de hecho suficiente para inducir hipertrofia, al menos en parte al aumentar la síntesis de proteínas. La señalización a través de mTOR no depende de Akt.

Explicación

Se ha demostrado que las proteínas TSC1 y TSC2 regulan negativamente el crecimiento celular (inhibición Mtor). De hecho TSC2 inactiva S6K.

Otra proteína: FAK o quinasa de adhesión focal, desempeña un papel crítico en la señalización de la integrina (las integrinas se encuentran en el centro de multitud de procesos biológicos). FAK puede influenciar en el estado del citesqueleto, en la estructura de los puntos de adhesión y la dinámica de la membrana celular (Mitra, et al., 2005).

La expresión de FAK (quinasa de adhesión focal) podría estimular la síntesis de proteínas a través de la inhibición del TSC-2 (Gan B et al 2006), Esto se explica con el aumento de p70S6K fosforilado. (Gan B et al 2006)

Partiendo de estos antecedentes, FAK participa en el control de señales internas y extracelulares involucradas en crecimiento.

La quinasa S6 ribosomal (S6K) y el factor de iniciación eucariótico 4E son objetivos descendentes de mTORC1. FAK desempeña un papel positivo en la fosforilación de S6K vía TSC2.

También sabemos que aunque uno de los mejores señalizadores de mTOR es IGF-I, la carga mecánica (pertrubación física) activa mTOR por una vía independiente de IGF-I (vía que involucra PLD a través de su metabolito ácido fosfatídico).

Más recientemente, Hornberger et al. extendió estos hallazgos iniciales al mostrar la activación de mTOR después de las contracciones excéntricas mediante la síntesis de PLD pero no la actividad de PI3-K-Akt. Se ha demostrado que PLD1, pero no PLD2, fue un efector descendente de la activación de mTOR por Rheb.

Luego también cabría hablar de otras vías como Vps34 y la activación de p70S6K con aminoácidos o contracciones de alta resistencia, las cuales son permitidas al igual que si recuperación funcional por los esteroides (que hablaremos a continuación)

Además de Vps34, dos estudios informaron sobre el emocionante descubrimiento de que la familia Rag de GTPasas era necesaria y suficiente para la activación de aminoácidos de la vía mTOR (Kim E et al 2008). Por lo tanto, actualmente se piensa que mTOR es el centro principal para la integración de una serie de vías de señalización en sentido ascendente que, cuando se activan, finalmente resultan en una mayor eficiencia de traslación (Glass DJ 2010)

Con la imagen se entiende mejor todo el rollo.

La principal vía anabólica que regula la síntesis de proteínas en el músculo esquelético es la señalización mTORC1. Los desencadenantes en sentido ascendente son:
  1. IGF-I u otras hormonas.
  2. carga mecánica.
  3. aminoácidos.

Estos activan la señalización de mTOR a través de varias diferentes proteínas intermediarias, como Rheb, fosfolipasa D1 y su metabolito PA (ácido fosfatídico) y Vps34.

Con todo esto también os quiero mostrar el por qué no es necesario «romper la fibra» o tener agujetas para crecer.

Igf1 y miostatina

Es un potente regulador negativo de la proliferación y diferenciación muscular. En presencia de IGF-1 (fármaco) la estimulación de la miostatina es reducida y ante la carga mecánica (entrenamiento) no puede bloquear el papel funcional de Akt.

La función comprometida de la miostatina produce un crecimiento muscular intenso debido a la hiperplasia. Por el contrario, el aumento de la expresión de la miostatina da como resultado una pérdida de músculo (caquexia). (McPherron A.C., et al 1997 & Zimmers T.A., et al 2002)

Esteroides y Factor de respuesta sérica (SRF)

Srf es un miembro de la familia de factores de transcripción implicado en la regulación de mecanismos esenciales de la fisiología celular, como el propio ciclo vital, el crecimiento y la muerte. Srf hace esto uniéndose a elementos de respuesta al suero de las regiones específicas de genes diana.

En adultos es importante en el crecimiento muscular por su estrecha interacción​ con proteínas receptoras de hormonas esteroideas y, por tanto, en respuesta a esteroides (Pipes GC et al 2006)

Los esteroides tienen un un papel crucial en el crecimiento y regeneración del músculo esquelético mediante la modulación de la expresión de ARN mensajero, interleucina (IL) -4 e IGF-I (Charvet C et al 2006)

También se relacionan positivamente con el papel de las células satélite durante la regeneración muscular, la cuál también se relaciona con SRF (Mokalled MH et al 2012)

El factor de respuesta sérica (SRF) es un factor transcripcional crucial para la expresión génica específica de músculo. Las fibras empobrecidas en SRF no se regeneran adecuadamente y acaban en un estado hipotrófico tras una lesión. Los músculos que carecen de SRF tienen niveles muy bajos de transcripciones de creatina quinasa muscular y alfa-actina esquelética (SKA) además de mostrar otras alteraciones en el programa de expresión génica imposibilitando la regeneración y adquisición de madurez muscular.

SRF es crucial para mejorar el proceso de crecimiento en las fibras musculares tras el entrenamiento (Flück M et al 1999 & Sakuma K; et al 2003). El entrenamiento puede triplicar su contenido en el músculo humano (Lamon S et al 2009) además de los niveles de ARNm de varias moléculas dirigidas a SRF manteniéndolo elevado (alfa-actina, cadena pesada de miosina (MHC) IIa e IGF-I (Charvet C, et al 2006)

Aunque la SRF regularía la proliferación y la diferenciación utilizando diferentes vías, activaría principalmente la diferenciación de las células satélite durante la hipertrofia muscular.

Además SRF parece regular la facilitación transcripcional del promotor de alfa-actina por el receptor de andrógenos (AR) durante la hipertrofia muscular.

En músculos sobrecargados mecánicamente se encontró un aumento la expresión del receptor de andrógenos (AR) al 106% y 279% después de 7 y 21 días (Sprague-Dawley, Lee et al. (Lee WJ 2003) . La sobreexpresión de SRF con AR indicó un aumento sinérgico de 36 y 28 veces en la actividad de la síntesis proteica.

Este complejo se disocia bajo paro mecánico (MuRF-1 y MuRF-2 se desplazan al citoplasma y al núcleo) (Lange S et al 2005). Por este motivo el uso de esteroides en atletas con inmovilización de miembros mantiene masa muscular 😉

Células satélite

Las células satélite son células madre que representan del 3 al 9% de los núcleos subliminales asociados con la fibra muscular normal adulta (SÍ, dicha variación también importa). aunque también la edad y el tipo de fibra muscular.

Las células satélite están entre la lámina basal y el sarcolema de la fibra, se encuentran normalmente dormidas en los músculos adultos. Cuando el músculo se estimula, lesiona o se estira mecánicamente, las células satélite se activan para ingresar al ciclo celular. Las células satélite activadas migran al sitio dañado donde se replican el ADN, se dividen, se diferencian y se fusionan con la fibra muscular adyacente o forman nuevas fibras (McCormick KM, Schultz E (1992)

La adición de nuevos núcleos a la fibra en crecimiento parece ser necesaria para la hipertrofia extrema ( & Rosenblatt JD, Parry DJ (1992).

Conclusiones

  • Crecimiento: es el resultado de un aumento en el tamaño de las fibras musculares existentes. Dicho aumento se refleja en el aumento del área de la sección transversal de las fibras musculares, que a su vez es una consecuencia de la acumulación de proteínas contráctiles dentro de la fibra. 
  • Atrofia: es consecuencia de la pérdida de tales proteínas contráctiles debido a una reducción en el área de la sección transversal de la fibra muscular.
  • mantenimiento: equilibrio dinámico entre la síntesis y degradación.

Mucho se ha aprendido acerca de los mecanismos involucrados en la regulación de la masa muscular esquelética. Esta información es valiosa para el desarrollo de terapias farmacológicas y terapéuticas dirigidas a mejorar el crecimiento y los efectos devastadores que la atrofia muscular podría tener en la salud y la enfermedad

Parece que he escrito mucho y aún me queda el papel de las interleucinas 🙁

Bibliografía

  1. Accili D., Arden K.C. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell. 2004;117:421–426. [PubMed[]
  2. Blaauw B, Canato M, Agatea L, Toniolo L, Mammucari C, Masiero E, Abraham R,vSandri M, Schiaffino S, Reggiani C (2009) Inducible activation of Akt increases skele‐tal muscle mass and force without satellite cell activation. FASEB J. 23: 3896-3905.
  3. Bodine SC, Stitt TN, Gonzalez M, Kline WO, Stover GL, Bauerlein R, Zlotchenko E, Scrimgeour A, Lawrence JC, Glass DJ, Yancopoulos GD (2001) Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat. Cell Biol. 3: 1014-1019.
  4. Calnan D.R., Brunet A. The FoxO code. Oncogene. 2008;27:2276–2288. [PubMed[].
  5. Charvet C, Houbron C, Parlakian A, Giordani J, Lahoute C, Bertrand A, Sotiropoulos A, Renou L, Schmitt A, Melki J, Li Z, Daegelen D, Tuil D (2006) New role for serum response factor in postnatal skeletal muscle growth and regeneration via the interleu‐ kin 4 and insulin-like growth factor 1 pathways. Mol. Cell. Biol. 26: 6664-6674.
  6. De Alvaro C., Nieto-Vazquez I., Rojas J.M., Lorenzo M. Nuclear exclusion of Forkhead Box O and Elk1 and activation of nuclear factor-B are required for C2C12-RasV12C40 myoblast differentiation. Endocrinology. 2008;149:793–801. [PubMed[]
  7. Egerman MA, Glass DJ (2014) Signaling pathways controlling skeletal muscle mass. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 49: 59-68.
  8. Flück M, Carson JA, Schwartz RJ, Booth FW (1999) SRF protein is upregulated dur‐
    ing stretch-induced hypertrophy of rooster ALD muscle. J. Appl. Physiol. 86:
    1793-1799
  9. Gan B, Yoo Y, Guan JL (2006) Association of focal adhesion kinase with tuberous sclerosis complex 2 in the regulation of s6 kinase activation and cell growth. J. Biol. Chem. 281: 37321-37329.
  10. Glass DJ (2010) PI3 kinase regulation of skeletal muscle hypertrophy and atrophy. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 346: 267-278.
  11. Gopinath S.D, Webb A E, Brunet A., Rando T.A. FOXO3 promotes quiescence in adult muscle stem cells during the process of self-renewal. Stem cell reports. 2014;2:414–426. [PMC free article] [PubMed[]
  12. Gordon SE, Flück M, Booth FW (2001) Selected contribution: Skeletal muscle focal adhesion kinase, paxillin, and serum response factor are loading dependent. J. Appl. Physiol. 90: 1174-1183.
  13. Gustavo A.Nader. Molecular determinants of skeletal muscle mass: getting the “AKT” together. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16125108
  14. Kim E, Goraksha-Hicks P, Li L, Neufeld TP, Guan KL (2008) Regulation of TORC1 by
  15. Rag GTPases in nutrient response. Nat. Cell Biol. 10: 935-945.
  16. Kunihiro Sakuma and Akihiko Yamaguchi. Molecular Mechanisms Controlling Skeletal Muscle MassSubmitted: October 8th 2014. Reviewed: May 21st 2015Published: September 2nd 2015. DOI: 10.5772/60876
  17. Kline WO, Panaro FJ, Yang H, Bodine SC (2007) Rapamycin inhibits the growth and muscle-sparing effects of clenbuterol. J. Appl. Physiol. 102: 740-747.
  18. Pipes GC, Creemers EE, Olson EN (2006) The myocardin family of transcriptional co‐ activators: versatile regulators of cell growth, migration, and myogenesis. Genes Dev. 20: 1545-1556.)
  19. Wu Y.J., Fang Y.H., Chi H.C., Chang L.C., Chung S.Y., Huang W.C., Wang X.W., Lee K.W., Chen S.L. Insulin and LiCl synergistically rescue myogenic differentiation of FoxO1 over-expressed myoblasts. PLoS One. 2014;9:e88450
  20. Pirskanen A., Kiefer J.C., Hauschka S.D. IGFs, insulin, Shh, bFGF, and TGF-1 interact synergistically to promote somite myogenesis in vitro. Dev Biol. 2000;224:189–203
  21. Lamon S, Wallace MA, Léger B, Russell AP (2009) Regulation of STARS and its downstream targets suggest a novel pathway involved in human skeletal muscle hypertrophy and atrophy. J. Physiol. 587: 1795-1803.
  22. Lange S, Xiang F, Yakovenko A, Vihola A, Hackman P, Rostkova E, Kristensen J,Brandmeier B, Franzen G, Hedberg B, Gunnarsson LG, Hughes SM, Marchand S, Sejersen T, Richard I, Edström L, Ehler E, Udd B, Gautel M (2005) The kinase domain of titin controls muscle gene expression and protein turnover. Science 308: 1599-1603
  23. Lazon Z. IGF-1 and insulin as growth hormones. Novartis Found Symp. 2004;262:56-77; discussion 77-83, 265-8
  24. Li X., Liu H., Wang H., Sun L., Ding F., Sun W., Han C., Wang J. Follistatin could promote the proliferation of duck primary myoblasts by activating PI3K/Akt/mTOR signalling. Biosci Rep. 2014;34:609–620. [PMC free article] [PubMed[]
  25. Litwiniuk A., Pijet B., Pijet-Kucicka M., Gajewska M., Pajk B., Orzechowski A. FOXO1 and GSK-3 Are Main Targets of Insulin-Mediated Myogenesis in C2C12 Muscle Cells. PLoS One. 2016;11:e0146726.[PMC free article] [PubMed[]
  26. Lee WJ, Thompson RW, McClung JM, Carson JA (2003) Regulation of androgen receptor expression at the onset of functional overload in rat plantaris muscle. Am. J.Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 285: R1076-R1085.
  27. MacKenzie MG, Hamilton DL, Murray JT, Taylor PM, Baar K (2009) mVps34 is activated following high-resistance contractions. J. Physiol. 587: 253-260.
  28. McPherron A.C., Lawler A.M., Lee S.J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387:83–90. [PubMed[]
  29. McCormick KM, Schultz E (1992) Mechanisms of nascent fiber formation during avian skeletal muscle hypertrophy. Dev. Biol. 150: 319-334.
  30. Mammucari C, Milan G, Romanello V, Masiero E, Rudolf R, Del Piccolo P, Burden SJ, Di Lisi R, Sandri C, Zhao J, Goldberg AL, Schiaffino S, Sandri M (2007) FoxO3 con‐ trols autophagy in skeletal muscle in vivo. Cell Metab. 6: 458-471
  31. Matsuzaki H., Daitoku H., Hatta M., Tanaka K., Fukamizu A. Insulin-induced phosphorylation of FKHR (Foxo1) targets to proteasomal degradation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:11285–11290.[PMC free article] [PubMed[]
  32. Michael McLeod, Leigh Breen, D. Lee Hamilton, and Andrew Philp. Live strong and prosper: the importance of skeletal muscle strength for healthy ageing. Published online 2016 Jan 20. doi: 10.1007/s10522-015-9631-7 iogerontology. 2016; 17: 497–510.
  33. Mokalled MH, Johnson AN, Creemers EE, Olson EN (2012) MASTR directs MyoDdependent satellite cell differentiation during skeletal muscle regeneration. Genes Dev. 26: 190-202.
  34. Nakae J., Barr V., Accili D. Differential regulation of gene expression by insulin and IGF-1 receptors correlates with phosphorylation of a single amino acid residue in the forkhead transcription factor FKHR. EMBO J. 2000;19:989–996
  35. Okada K., Naito A.T., Higo T., Nakagawa A., Shibamoto M., Sakai T., Hashimoto A., Kuramoto Y., Sumida T., Nomura S., Ito M., Yamaguchi T., Oka T., et al. Wnt/beta-Catenin Signaling Contributes to Skeletal Myopathy in Heart Failure via Direct Interaction With Forkhead Box O. Circ Heart Fail. 2015;8:799–808. [PubMed[]
  36. Rochat A., Fernandez A., Vandromme M., Moles J.P., Bouschet T., Carnac G., Lamb N.J. Insulin and wnt1 pathways cooperate to induce reserve cell activation in differentiation and myotube hypertrophy. Mol Biol Cell. 2004;15:4544–4555. [PMC free article] [PubMed[]
  37. Sakuma K, Nishikawa J, Nakao R, Nakano H, Sano M, Watanabe K, Totsuka T (2003) Serum response factor plays an important role in the mechanically overloaded plan‐taris muscle of rats. Histochem. Cell Biol. 119: 149-160.
  38. Sakuma K, Yamaguchi A (2011) Serum response factor (SRF)-dependent pathway: potential mediators of growth, regeneration, and hypertrophy of skeletal muscle. Re‐ cent. Res. Devel. Life Sci. 13-37, 5th edn, Research Signpost, Kerala, India.
  39. Stitt T.N., Drujan D., Clarke B.A., Panaro F., Timofeyva Y., Kline W.O., Gonzalez M., Yancopoulos G.D., Glass D.J. The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol Cell. 2004;14:395–403. [PubMed[]
  40. Renou L, Schmitt A, Melki J, Li Z, Daegelen D, Tuil D (2006) New role for serum response factor in postnatal skeletal muscle growth and regeneration via the interleukin 4 and insulin-like growth factor 1 pathways. Mol. Cell. Biol. 26: 6664-6674.
  41. Rosenblatt JD, Parry DJ (1992) Adaptation of rat extensor digitorum longus muscle to gamma irradiation and overload. J. Appl. Physiol. 73: 255-264.
  42. Urbanek P., Klotz L.O. Posttranscriptional regulation of FOXO expression: microRNAs and beyond. Br J Pharmacol. 2016 doi: 10.1111/bph.13471. [PubMed] [CrossRef[]
  43. Zimmers T.A., Davies M.V., Koniaris L.G., Haynes P., Esquela A.F., Tomkinson K.N., McPherron A.C., Wolfman N.M., Lee S.J. Induction of cachexia in mice by systemically administered myostatin. Science. 2002;296:1486 1488.[PubMed[]
1 Comentario
  1. Zero

    Excelente como siempre

    Responder

Enviar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Proteína: ¿Cuánta Necesitamos?

Tenemos dos puntos, el social, dónde hay un miedo ilógico e irreal a la proteína y el deportivo, dónde actualmente hay dos vertientes. En esta artículo someteremos a crítica todos los puntos y daremos nuestra opinión sobre ellos.

Uso de cookies

Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Si continúa navegando está dando su consentimiento para la aceptación de las mencionadas y la aceptación de nuestra política de cookies, pinche el enlace para mayor información. ACEPTAR
Aviso de cookies