La serotonina tiene expresión circadiana y también pueden variar sus niveles de manera natural a lo largo de el ciclo menstrual.

En la fase premenstrual, se produce una bajada en los niveles de estrógenos, progesterona y por ende serotonina pudiendo alterar el estado anímico (aumento de la sensibilidad, labilidad emocional, etc).

Poco antes de la menstruación y durante el periodo de sangrado, el cerebro dispone de menos serotonina. ¿Buen momento para la suplementación con melatonina o 5htp?, lo vemos.

Recomendación de 5HTP

Fisiología de la melatonina

Vías de síntesis y su regulación

Hasta hace relativamente poco se consideraba una hormona exclusivamente pineal pero actualmente se sabe que su síntesis va más allá de esta glándula. Médula ósea, piel y las células del tracto gastrointestinal son productoras de serotonina.

la melatonina es una hormona pero no en sentido clásico, ya que se sintetiza en diferentes órganos y su efecto no tiene un solo órgano o diana específica. Es curiosa en este sentido

La síntesis y la secreción de melatonina está regulada por el núcleo supraquiasmático (NSQ) pero espera, a su vez la melatonina modula el NSQ lo cual hace que la melatonina sea un marcador de los ritmos circadianos. La síntesis de melatonina deviene triptófano que, a través de un proceso (imagen inferior) tiene como resultado final la serotonina.

Producción endógena de melatonina

La cantidad de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En humanos, la producción se inicia a los 3 o 4 meses de edad y sus niveles se van incrementando a lo largo de la infancia, hasta alcanzar el máximo entre los 8-10 años. Con la pubertad la síntesis se reduce de forma brusca y pasados los 40-45 años disminuye paulatinamente hasta que en mayores de 70 años los niveles no superan el 10% de los prepuberales.

En personas sanas la síntesis de melatonina se inicia al oscurecer y nos prepara para dormir. Alcanza el máximo pico entre las 0:00 y las 2-3h de la madrugada. El pico máximo coincide por cierto con el valor mínimo de la temperatura corporal.

La luz es el principal factor regulador de la secreción de melatonina.

Una exposición a la luz artificial, entre medianoche y las cuatro de la madrugada, causa una completa inhibición de la secreción de melatonina. Adelantar la exposición a la luz por la mañana hace que el pico de secreción de melatonina se de antes (avance de fase). Cuando la exposición tiene lugar por la tarde, la fase se retrasa. Existe, por tanto, una curva de respuesta de fase al efecto de la luz, que puede ser usada para tratar problemas de desincronización del ritmo circadiano.

Regulación del ciclo menstrual y melatonina.

La disfunción en la fisiología menstrual tiene efectos pronunciados sobre la calidad de vida, que implica cambios de humor, imagen corporal, infertilidad y complicaciones del embarazo. La exposición a la luz puede afectar los ciclos menstruales y los síntomas a través de la influencia de la secreción de melatonina.

Con la suplementación de melatonina el sueño subjetivo mejoró y el dolor disminuyó durante la menstruación (Keshavarzi F el al.; 2018).

Menciono lo visto en una revisión sistemática que mostró los efectos de la secreción de luz y melatonina en la fase menstrual y las alteraciones del ciclo. Se incluyó una descripción de la influencia de la melatonina en la fisiología humana. “Existe evidencia de una relación entre la exposición a la luz y la secreción de melatonina y los ciclos menstruales irregulares, los síntomas del ciclo menstrual y la función ovárica desordenada“, manifiestan Lee Barron y colaboradores.

Más recientemente nos encontramos con evidencia de que: “El tratamiento con melatonina podría restaurar la ciclicidad menstrual en mujeres con síndrome de ovario poliquístico” (Tagliaferri V et al.; 2018). Cuanto menos interesante.

Fisiología circadiana y melatonina (para curiosos).

El ritmo circadiano es un ritmo biológico que tiene una duración aproximada de 24 H. y aunque existen sincronizadores menores, como el horario de alimentación, el ejercicio regular, los horarios de sueño y los contactos sociales periódicos, el principal sincronizador es la luz-oscuridad.

La regulación circadiana consta de diversos componentes centrales y periféricos

El marcapasos central es el núcleo supraquiasmiático o NSQ que coordina todos los ritmos circadianos. Está formado por neuronas que principalmente sintetizan GABA, pero también péptido intestinal vasoactivo (VIP) que disminuye motilidad intestinal; péptido liberador de gastrina, etc.

Luego tenemos los denominados “osciladores circadianos” o relojes periféricos están repartidos en diferentes órganos y tejidos: córtex cerebral, hígado, riñón, corazón, piel y retina. Estos relojes actúan de forma autónoma aunque están en contacto con el NSQ. (La ritmicidad de las neuronas del NSQ y de los relojes periféricos depende de los denominados genes reloj: Clock, Bmall, Per1, Per2, Per3, Cry1 y Cry2).

Por último las diversas vías de entrada del sistema circadiano aunque solo hablaré de unas pocas como la que viene directa desde la retina afectando a neurotransmisores GABA y el PYY (M.E. Harrington 1996); la vía directa por parte del neurotransmisor serotonina (L.P. Morin 1999) y vías de salida desde el NSQ se dirigen a regiones eferentes hipotalámicas, cerebro anterior basal y tálamo, por lo que sí, tiene incidencia también en el plano emocional en el descanso. ¿otro buen motivo para suplementar?

Si hablamos de los principales neurotransmisores son GABA, VIP (péptido intestinal vasoactivo) y conexiones directas con células neuroendocrinas, como las neuronas productoras de GnRH es fácil encontar el nexo que modula el ciclo reproductivo.

El sistema circadiano controla la secreción de hormonas sexuales, las cuales, a su vez, ejercen un control retrógrado sobre el NSQ.

Una de las proyecciones de salida mejor conocidas es la vía multisináptica que llega a la glándula pineal, responsable de la síntesis de melatonina. Su síntesis tiene una doble regulación: la estimulación noradrenérgica del NSQ y la acción directa inhibidora de la luz.

El NSQ proyecta una señal (sináptica) hacia la médula espinal,  desencadenando una respuesta que altera la membrana del pinealocito aumentando la actividad de la enzima arilalquilamina-N-acetiltransferasa, indispensable para la síntesis de melatonina (E.E. Benarroch. 2008). Lo vemos fácil en la 1ª imagen.

La melatonina presenta un perfil rítmico de producción (valores mínimos diurnos y máximos nocturnos.) proporcional al estímulo noradrenérgico nocturno.

Recientemente se ha demostrado que para un correcto funcionamiento del sistema circadiano las conexiones recíprocas entre el NSQ y el núcleo arquedao son esenciales. El núcleo arqueado es un centro de integración metabólica esencial. Esto puede explica porque alteraciones circadianas o metabólicas crónicas en los hábitos de comida o en los turnos de trabajo puedan causar desincronización.

Acciones de la melatonina

  • Potente antioxidante
  • Regulación del desarrollo sexual y en la del ciclo reproductor
  • Mejora captación de la glucosa
  • Capacidad cronobiótica sobre el NSQ.
  • Mejora estado anímico
  • Beneficio osteoporosis.
  • Puede reducir indirectamente el consumo de alimentos.
  • Efecto beneficioso cardiovascular.

El control del ritmo circadiano es ejercido por el NSQ, que está sincronizado por la luz (cuidado con las pantallas retroalimentadas de noche y luz azul en general).

La melatonina puede actuar sobre el NSQ favoreciendo su resincronización ante cambios ambientales como exposiciones desruptoras a luz azul. Los altos niveles de melatonina en sangre informan que es de noche a los órganos y tejidos.

La melatonina tiene la capacidad de re-sincronizar los ciclos vigilia-sueño.

Recomendación de Melatonina

La melatonina tiene además y como ya hemos comentado efectos reguladores sobre la reproducción humana y el comportamiento psicosexual así como en la maduración sexual de los humanos.

Otros roles interesantes de la melatonina

  • Protector celular (F. Luchetti et al 2010)
  • Potente antioxidante.
  • Agente oncostático (Vijayalaxmi, C.R 2002; A. Cutando et al.; 2012)
  • Inmunoestimulante, antagoniza los efectos inmunosupresores del cortisol y estimula la actividad de los linfocitos e IL2 (V.N. Anisimo 2003)

Potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Como antioxidante actúa de manera directa, neutralizando radicales libres procedentes del oxígeno y del nitrógeno potencialmente dañinos para las células.

¿Osteoporosis?, debido a esta propiedad antioxidante, melatonina parece inhibir la acción del osteoclasto.

La melatonina puede ser un candidato para la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de mama, el de próstata, el gástrico y el colorrectal” . En ensayos clínicos la melatonina se ha mostrado potencialmente efectiva para el tratamiento coadyuvante del cáncer, reforzando los efectos terapéuticos y reduciendo los efectos secundarios de la quimioterapia y la radioterapia, a la vez que ayuda a mejorar el sueño y la calidad de vida de los pacientes con cáncer (Y. Li Y et al.; 2017)

¿Cómo tomar la melatonina?

Farmacocinética de la melatonina

La melatonina tiene una cinética lineal y su absorción es rápida. Alcanza el pico de dosis en unos 40min. Obvamiente la absorción es más lenta si hay comida en el estómago. Consumir poco antes de irse a la cama. 

Más del 90% de la melatonina circulante se metaboliza en el hígado y su metabolismo de la melatonina es rápido (entre 45-65min).

En farmacia hay fórmulas de liberación prolongada como Circadin® (única aprobada por la EMA) en la cual se observa un retraso significativo en el pico de dosis, que oscila entre los 90 y los 210min. La vida media también se alarga, alcanzando las 3,5-4h. Esta fórmula pretende imitar la curva de secreción fisiológica y  para utilizar este comuesto ya estaríamos hablando de transtornos de insomnio (consultar a psiquitría).

La melatonina de liberación rápida sería más adecuada para la inducción de sueño.

Apunte para mujeres: Anticonceptivos orales o la fluvoxamina, disminuyen la eliminación de melatonina e incrementan su vida media (inhibición citocromo P450). Una vez salvada esta barrera la melatonina cruza libremente la barrera hematoencefálica, sin necesidad de transportador.

Farmacodinamia de la melatonina

La melatonina ejerce su acción mediante unión a dos tipos principales de receptores MT1 y MT2 y aunque se ha identificado un tercer receptor (MT3) su función y relevancia aún no es bien conocida. Se cree que MT2 está más relacionado con la regulación del ritmo circadiano, aunque tanto MT1 como MT2 se vinculan al receptor de serotonina 5HT2C y están implicados en el control del ánimo (M.S. Kurdi et al.; 2016)

Los receptores MT1 y MT2 son metabotrópicos, es decir que generan cambios en el metabolismo celular sin estar unidos a un canal iónico y entre otras cosas mencionadas regula la expresión de genes relacionados con el mantenimiento del ritmo circadiano (Bmal1, Clock1, mPer1, mCry1 y mCry2) mencionados arriba.

Uso crónico de Melatonina

La administración de melatoninas de liberación inmediata reproduciría la situación de una exposición aguda de los receptores MT1 y MT2 a concentraciones elevadas de su ligando. Por tanto se hipotetiza que puede crearse cierta tolerancia.

WAR?

BIBLIOGRAFÍA

  • M.E. Harrington. The ventral lateral geniculate nucleus and the intergeniculate leaflet: Interrelated structures in the visual and circadian systems.
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  • M.S. Kurdi, S.P. Muthukalai. The efficacy of oral melatonin in improving sleep in cancer patients with insomnia: A randomized double-blind placebo-controlled study. Indian J Palliat Care., 22 (2016), pp. 295-300

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